南方的情势，是荆州强于扬州。元帝即位之后，要想统一上流的事权，乃派王敦去都督荆州。王敦颇有才能，能把荆州的实权收归掌握，却又和中央互相猜忌。三二二年，终于决裂。王敦的兵，入据京城。元帝忧愤而死。子明帝立，颇有才略。乘王敦病死，把其余党讨平。然明帝在位仅三年。明帝崩，子成帝立，年幼，大后庾氏临朝，后兄庾亮执政，和历阳内史苏峻不协。今安徽和县。苏峻举兵造反。亮奔温峤于寻阳。今江西九江县。温峤是很公忠体国的，邀约荆州刺史陶侃，把苏峻打平。陶侃时已年老，故无跋扈之心。侃死后，庾亮出镇荆州。庾亮死后，其弟庾翼、庾冰继之。此时内外的大权，都在庾氏手里，所以成帝、康帝之世，相安无事。三四四年，康帝崩，子穆帝立。明年，庾翼死，表请以其子继任，宰相何充不听，而用了桓温。于是上下流之间，又成对立之势了。
石勒死于三三三年。明年，勒从子虎杀勒子而自立。石虎是个淫暴无人理的，然兵力尚强。庾翼于三四三年出兵北伐，未能有功。三四九年，石虎死，诸子争立。汉人冉闵，为虎养子，性颇勇悍，把石虎诸子尽行诛灭。闵下令道：“与官同心者住，不同心者各任所之。”于是“赵人百里内悉入城”，而“胡、羯去者填门”。闵知胡之不为己用，遂下令大诛胡、羯。单是一个邺中，死者就有二十多万，四方亦都承令执行。胡、羯经此打击，就不能再振了。先是鲜卑慕容廆，兴于辽西，兼并辽东。至其子皝，迁都龙城。今热河朝阳县。慕容氏是远较前后赵为文明的，地盘既广，兵力亦强。石虎死的前一年，慕容皝死，子儁立，乘北方丧乱，侵入中原。冉闵与战，为其所杀。于是河北之地，尽入于慕容氏。羌酋姚弋仲、氐酋苻洪，其初为后赵所压服的，至此亦乘机自立。苻洪死，子苻健入关。姚弋仲死，其子姚襄降晋，想借晋力以自图发展。晋朝因和桓温互相猜忌，引用了名士殷浩做宰相，想从下流去经略中原。殷浩亦不是没有才能的人，但扬州势成积弱，殷浩出而任事，又没有一个相当的时间以资准备，自然只得就固有的力量加以利用。于是即用姚襄为前锋，反为其所邀击，大败，军资丧失甚众。此事在三五四年。先是桓温已灭前蜀，至此，遂迫胁朝廷，废掉殷浩。他却出兵北伐，击破了姚襄，恢复洛阳，然亦未能再进。慕容儁死后，子慕容暐继之，虽年幼无知，然有慕容恪辅政，慕容垂带兵，仍有相当的力量。姚襄败后入关，为秦人所杀，弟苌以众降秦。秦苻健死后，子生无道，为苻坚所弑，自立，能任用王猛以修国政，其势尤张。此时的北方，已较难图，所以当后赵、冉闵纷纭争夺之时，晋朝实在坐失了一个恢复中原的机会。此时燕人频年出兵，以经略河南，洛阳又为所陷。三六九年，桓温出兵伐燕，大败于枋头。城名，今河南濬县。桓温之意，本来要立些功业，再图篡夺的。至此，自顾北伐己无成功之望，乃于三七一年入朝，行废立之事。康帝崩，子穆帝立。崩，成帝子哀帝立。崩，弟海西公立。至是为桓温所废，而立元帝子简文帝。温以禅让之意，讽示朝臣。谢安、王坦之当国，持之以静。三七三年，桓温死，他的兄弟桓冲，是个没有野心的人，把荆州让出，政局乃获暂安。